比翼生醫創投 投資暨臨床策略副總 沈信緯

AI SaMD 新創最常踩的坑，不是演算法不夠強，而是審查路徑走錯，或是 Predicate 選錯。這兩件事一旦出錯，後果通常不是多補幾份資料而已，而是讓上市時程延宕半年以上，重創資金消耗速度（burn rate），甚至在下一輪募資前把 runway 燒光，把你逼進一條原本沒打算走的 De Novo。

以下用 FDA 審查語言，把 510(k) 與 De Novo 拆成可直接用於內部決策的框架，依序走過分類判斷、Predicate 風險、選錯代價與補救打法，最後附上可直接複製的 Predicate 篩選 Memo 範本。

先把規則講清楚：510(k) 與 De Novo 的本質差異

1）510(k)：你在做的是實質等效（Substantial Equivalence, SE）
510(k) 的前提是你找得到一個合法上市且已核准的 Predicate device，並證明你的產品與它在預期用途（Intended Use）相同，且技術特性相似或可比，整體安全有效性不低於 Predicate。

這條路徑的核心價值在於節奏可控。官方目標審查為 90 天，實務平均約 4 至 6 個月，視補件輪次與產品複雜度而定。就市場現況而言，多數 AI/ML SaMD 最終仍以 510(k) 為主流路徑，常見統計可達 97% 至 97.5%。

2）De Novo：你在做的是建立新分類與特殊控制措施（Special Controls）
當你找不到合適 Predicate，但產品仍屬低到中度風險（Class I 或 Class II），De Novo 用來建立新的分類與產品代碼，並提出 FDA 可接受的特殊控制措施（Special Controls）。

這條路徑的核心代價在於證據密度更高，時間也更長。官方目標為 150 至 180 天，實務平均約 7 至 9 個月，遇到爭點時可能延長至 12 個月。實作上，你必須更像自己當自己的 Predicate，獨立證明安全與有效性，提供臨床數據或真實世界證據（Real World Evidence, RWE），執行風險效益分析（risk benefit），並提出例如預定變更控制計畫（Predetermined Change Control Plan, PCCP）等可治理更新的控制措施。

二、一張分類判斷樹：你到底該走哪一條
把路徑選擇收斂成三個判斷點，順著走就不容易偏航。

判斷點 1：Intended Use 能不能逐字對齊既有核准產品
510(k) 最怕的不是你功能更強，而是你在 Intended Use 上看起來差不多但其實不同。只要 Intended Use 對不起來，你再怎麼比性能，FDA 也很難讓你用 SE 的邏輯走完 510(k)。

判斷點 2：是否存在可防守的 Predicate
可防守不等於資料庫撈到一個 K number。可防守代表你的候選 Predicate 能同時滿足幾個條件：Intended Use 對得起來，技術特性相似或可用測試補齊等效，有公開資料或文獻可建立效能基準（baseline），且沒有已知安全疑慮或重大設計包袱。

判斷點 3：技術差異會不會造成新的安全有效性問題
只要 FDA 認為輸出形式差異，例如 heatmap，或使用場景差異，或性能指標不可比而導致新的問題，你就很容易收到補件信（Additional Information, AI），甚至被判定非實質等效（Not Substantially Equivalent, NSE），最後被迫改道。

三、Predicate 怎麼找才防守得住：FDA 最在意的 4 條 Best Practices
Predicate 工作建議拆成兩步，先找候選，再篩候選。

第一步：找候選（product code 加關鍵字）
可從 FDA 510(k) database（含 AccessGUDID）與官方 AI/ML device 清單著手，用 product code 加關鍵字縮小範圍。實務上通常優先尋找近 2 至 3 年在美國核准的產品，較貼近現行標準，同時避免把大量時間耗在過度 legacy 的核准品上。

第二步：篩候選（FDA 2023 的 4 Best Practices）

第一，近期核准（Recent clearance），優先近 2 年內核准的產品。第二，無已知安全問題（No known safety issues），透過 MAUDE、recall、warning letter 等公開資訊確認沒有重大警訊。第三，已證實效能（Demonstrated performance），具備公開文獻或臨床資料，足以建立安全與有效性基準。第四，無重大設計問題（No major design issues），避開已知設計缺陷或高度爭議的產品設計。
兩個加分但常被誤解的重點

Predicate 不一定要是 AI。你可以使用傳統非 AI 軟體作為 Predicate，只要能證明 AI 輸出的結果在臨床意義上相當，或能用測試把可比性說清楚。另一個是避免混用 Predicate（split predicates）。混用多個 Predicate 來拼湊等效會讓論證變脆弱，FDA 不偏好此作法，AI/ML SaMD 實務上也多以單一主 Predicate 為主。

四、Predicate 選錯的代價：不是退件而已，是被改道與節奏崩壞

在 AI SaMD 領域，Predicate 爭議是高頻事件。常見資料指出 AI SaMD 面臨 FDA 判定 NSE 的比率可高達 25%，選錯 Predicate 是最典型也最致命的原因之一。

典型損失通常有三層。第一層是審查延遲，你會先收到補件信（AI），來回拉鋸後讓上市時程延遲數個月。第二層是重工成本，補測、補文件、補臨床資料，往往直接多燒一筆，常見可達五萬美元等級甚至更高。第三層是最糟情境，NSE 後被迫撤回重提，或直接轉向 De Novo，等於把 510(k) 前期投入當成學費，還要重建證據策略與產品敘事。

常見教訓包括兩類。第一類是影像 AI 選用較舊且非 ML 的軟體當 Predicate，因深度學習輸出與呈現方式差異，不被視為等效而被判 NSE，轉走 De Novo 後多耗費數月。第二類是跨疾病或跨解剖部位硬套 Predicate，例如心臟診斷 AI 誤用中風 AI 當 Predicate，因解剖部位與效能指標落差過大被要求補件，最終仍被迫撤回重提。

五、三段補救策略：卡在哪一段，就用哪一套打法

A 段：還沒送件前（成本最低，回報最高）
強烈建議在正式送件前 1 至 2 個月提交 Q Submission（Q Sub）。把 Intended Use 的逐字對齊策略、Predicate 選擇理由（用 4 Best Practices 架構）、以及差異點與測試補強計畫先交給 FDA 看，取得書面意見能大幅降低 NSE 風險，也能避免在審查中途才發現自己站錯隊。

B 段：已進審查，FDA 開始質疑 Predicate，但尚未 NSE
目標是止血與穩住 SE 論證。第一，啟用備用 Predicate，如果你有事先準備第二順位候選，這時候可以快速切換，避免在同一個錯誤 Predicate 上越補越深。第
二，補強證據階層（hierarchy of evidence），用 FDA guidance、共識標準與同行評審文獻建立 baseline，再用金標準對照測試把等效論證變成可量化結論。第三，重新整理差異點，把差異點改寫成可測試的 claim，讓審查焦點回到你能控制的 endpoints 上。

C 段：已被判 NSE，或你判斷再撐也撐不住
此時只剩兩條路。第一是重提新的 510(k)，採用完全不同的 Predicate 重新送件，並把 SE 論證從 Intended Use 到 testing plan 重新釘牢。第二是果斷轉 De Novo，當市場上確實不存在等效產品時，硬拗 SE 只會延長 burn rate，改走 De Novo 建立專屬分類反而更符合資源配置。

六、De Novo 不是比較難的 510(k)，而是另一種證據戰 

沒有 Predicate 代表你得用更完整的資料與控制措施獨立證明安全有效，並提出 Special Controls。De Novo 證據包通常包含更完整的臨床數據或多中心 RWE，獨立且量化的風險效益分析（risk benefit），以及特殊控制措施提案。對 AI/ML 產品而言，PCCP 往往是關鍵，因為它用來證明未來模型變更可以被安全管理，讓產品更新策略不至於變成監管黑洞。

七、可直接複製的 Predicate 篩選 Memo 範本
把下面這份 Memo 模板交給團隊，通常比口頭討論更快形成共識，也更容易在 Q Sub 與 510(k) 文件中重用。

第一部分是 Device 概述。用三句話說清楚產品名稱（Product），預期用途草案（Indication or Intended Use），以及臨床工作流程（clinical workflow），清楚描述輸入資料、演算法輸出、醫師決策位置三者的關係。

第二部分是候選 Predicate 清單。至少列出三個候選並逐一評估。先做一致性檢核，確認 Intended Use 是否可逐句對齊，解剖部位、族群、使用者是否一致。再做技術可比性檢核，確認輸出型態是否一致，包含 heatmap、triage 等呈現方式，並確認性能指標是否可比，例如 sensitivity、specificity、AUC。接著用 4 Best Practices 做快速體檢，確認是否近 2 年核准，MAUDE 是否乾淨，是否有公開資料支持效能，有無重大設計問題。最後寫風險註記，若需要第二個 Predicate 才能補齊論證，務必直接標記為高風險，若候選為非 AI Predicate，則清楚列出等效證據策略與對照測試設計。

第三部分是備援策略。寫明 Primary Predicate 與 Backup Predicate，列出差異點清單（delta list）與對應的 testing matrix，並補上 hierarchy of evidence 計畫，說明若 Predicate 公開資料不足，你打算引用哪些文獻、共識標準或既有資料建立 baseline。

第四部分是 Q Sub 計畫。填上預計送件時間，建議定在正式送件前 1 至 2 個月，同時列出你想從 FDA 拿到的結論句，例如 Predicate 接受度、classification 接受度、testing plan 接受度。

第五部分是資源與時程預警。估算準備成本，包含額外測試、資料取得、外部臨床或統計支援。並明確寫出最差情境（worst case scenario）的衝擊評估，例如若遭 NSE 而轉 De Novo，上市時間可能增加 6 至 9 個月，對 burn rate 與募資節奏的具體影響。

結語
從投資與經營節奏來看，510(k) 與 De Novo 的選擇，本質是一題里程碑與現金流管理題。510(k) 的速度紅利建立在兩個前提：Intended Use 必須能逐字對齊，SE 必須能被量化證據穩穩支撐。只要 Predicate 站不住腳，補件輪次一拉長，時程不確定性就會立刻反映在 burn rate、商務談判與募資估值上，甚至在下一輪募資前把 runway 燒到臨界點。

相對地，De Novo 的創新紅利不在於「更難」或「更酷」，而在於你有機會建立 product code 與 Special Controls，替自己和未來同類產品劃定規則。但這條路的代價是更高的證據密度與更嚴謹的風險治理，特別是 PCCP 與持續監測機制必須可執行且可被稽核。

最務實的策略是把不確定性前移，用 Q Sub 在送件前先把分類與 Predicate 鎖定，讓公司把有限資源用在最有機率轉成核准與營收的證據上，避免在審查中途才被迫改道，讓整個產品與資本節奏一起失速。

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